肿瘤相关的特殊医学用途配方食品的研究进展

本文就肿瘤的特殊医学用途配方食品的研究热点及进展、存在问题、发展现状及国内外营养不良患者的营养干预进行综述,旨在为肿瘤的特殊医学用途配方食品的基础研究和临床应用提供新的思路。

特医食品可以作为一种营养补充途径,不仅能够满足患者的日常营养需求,还能起到调节免疫功能和肿瘤细胞代谢,减少炎症发生,促进疾病的治愈,缩短住院时间,提高患者生活质量、降低额外院内外费用等作用[1]。

1、背景和意义

入院成年患者中与疾病相关的营养不良是一种与发病率、残疾、短期和长期死亡率、疾病恢复受损和护理费用大幅增加相关的综合征[3]。目前,全世界的肿瘤发病率和死亡率负担正在迅速增加[4]。肿瘤患者营养不良无论是在术后或是放化疗后发生率极高,严重影响患者生活质量和生存。改善肿瘤患者营养不良状况有着重要的意义。

我国三级甲等医院住院肿瘤患者整体营养不良的发生率高达80%,而营养不良肿瘤患者的营养治疗率只有34%,前者显著高于、后者显著低于发达国家和地区[5]。因此,治疗肿瘤患者的营养不良迫在眉睫,然而肿瘤细胞不同于正常人体细胞,具有促进炎症发生、异常代谢、维持增殖信号、无限复制,转移和浸润,逃避抑生长因子、基因组不稳定等特性[6],肿瘤相关的特医食品将作为一种针对肿瘤患者进行特定的配方处理而提供营养治疗的食品,对我国无论是临床用药还是预后方面,具有举足轻重的意义。

2、国内外特医食品发展及现状

20世纪70年代起美国等发达国家相继制定了FSMP的相关标准和配套管理政策。在我国FSMP发展初期,肠内营养制剂分为要素型和非要素型两大类;中华医学会将其分为成分型和非成分型;2004年北京出台了关于FSMP的准则,自此明确了FSMP在中国的法律地位。

但我国早期特医食品存在药品审批制度复杂,产品供应匮乏,时间成本高,在这种严峻的形势及背景下,我国特医食品专家和企业以《中国居民膳食营养素参考摄入量》(2016版)及专家意见为指南,研发了适合中国人体质的特医食品[7]。

我国特医食品行业目前还处于发展初期,加上我国人口老龄化日益严重,对特医食品的需求也更加迫切,国内外市场比较,特医食品消费量远远落后于一些发达国家。据统计,我国至少超过50%的特医食品需求亟待被满足。

3、我国特医食品的相关问题

①发展方面,特医食品在国外的医院已相对成熟,特别是在欧美等发达国家,服用特医食品已经成为一种普遍的医疗行为。然而在国内,包括医院营养科、住院部等消耗的特医食品,及其供应量很少。

②患者方面,在医患沟通中,依从性较强的患者受到一些医师的影响,仅注重药物治疗,随访中也忽略了营养状况和特医食品在治疗和康复中所起到的作用。

③经济方面,特医食品无法作为药品进入医保系统,这给许多基层患者及家属造成了经济压力,很多家庭没有能力购买,加上短期内无法达到肉眼可见的效果,患者及家属在思想上也因此未引起足够重视。

④技术方面,我国的科研技术相对于欧美国家较为落后,没有雄厚的相关科研基础,产品少有原创。特医食品所占有的市场份额小、自主知识产权少、技术尚处在起步阶段、投资规模区域化、没有知名的品牌,而国外特医食品已基本趋于成熟和规范,我国可以借鉴国外先进技术和经验,并结合国情所需,尽快研发适合我国不同临床需求的多种类型特医产品。

⑤医护方面,医护人员的营养意识和知识普遍需要加强,很多医护人员不太关注患者的营养情况,和大多数患者一样,未将营养治疗引起足够重视,很多术后甚至肿瘤术后患者对于医护人员而言仅仅关注的往往是术后的并发症,注重药物治疗和对症处理,而忽略了加强对患者营养的管理。

⑥安全方面,李晶晶等[8]建议临床使用FSMP过程中应加强相关医护人员及患者的教育,在临床医师或临床营养师的指导下,合理有效使用FSMP,加强对FSMP不良反应的监测,减少不良反应的发生。

⑦社会方面,目前社会上对于特医食品的认识较为浅薄,并未得到政府和相关企业的支持和宣传,因此使得很多的消费者和患者并不知道特医食品和药物及保健食品的区别,甚至不清楚特医食品的概念,对它的效果也抱有怀疑的态度,不敢轻易尝试[9]。

4、目前肿瘤特医食品研究热点 

我国对肿瘤全营养配方食品的研究较少,可能是因为目前对于肿瘤的生长和逃逸机制错综复杂,对于肿瘤的营养治疗尚未成熟。肿瘤特医食品是在不同年龄段的全营养配方食品基础上,依据肿瘤细胞的代谢特点以及肿瘤细胞的瓦尔堡效应(Warburg效应)[10],调整蛋白质和脂肪的供能比,适当降低碳水化合物供能比,可以作为单一营养来源满足肿瘤患者的营养需求。

为改善营养不良,降低并发症,提高抗肿瘤治疗顺应性,改善生活质量,可采用的配方设计为合理增加热量和蛋白质含量;添加精氨酸、核苷酸、二十碳五烯酸、谷氨酰胺等免疫相关营养素;添加亮氨酸以维护肌肉[11]。

目前国内上市的肿瘤适用的特医食品的作用主要是增加营养的同时增强患者免疫力相关的营养成分来更有效地减少抗肿瘤药物的不良反应,但都未做到个体化营养治疗。丛明华等[12]在放疗食管癌患者的营养治疗方面进行研究发现一种作为特定营养补充剂的肿瘤特医食品用于放疗食管癌患者短期内几乎没有肝肾功能损害,同时胃肠道也能够耐受。但其研究的样本量较小,研究结果可能存在一定的偏差,还需大量试验数据评价远期临床效果。

我国研发了一种补充免疫营养素的肠内营养补充剂,它是一种针对肿瘤患者研发的专用型特医食品,其配方特点是高能量、高蛋白、低碳水化合物和高脂肪,且添加了免疫营养素、膳食纤维以及丰富的矿物质。苗静等[13]对其进行了相应的临床观察性研究,患者的体重和体质指数(body mass index,BMI)均有明显的增加(均P(均P<0.05),它不仅具有良好的营养补充作用和耐受性,而且患者的营养评分状况明显好转,生活质量评分亦较前升高。

但由于研究时间和经费限制等原因,服用这种特医食品的远期疗效尚不明确,需要更多的评价指标支持。姜锦锦[14]等考察了FSMP对荷瘤小鼠化疗条件下营养状况的影响发现其对体重丢失症状有不同程度的改善,能够降低化疗期间的死亡率,并能减轻顺铂导致的肝脏损伤,但对肿瘤的抑制无改善作用。

近年来,四川大学华西医院提出个体化家庭肠内营养(individualized home enteral nutrition,iHEN)的概念,根据肿瘤患者病情、营养需要量及实际情况,将特医食品(进行专业配比,个体化配制,并在家庭或院外使用的肠内营养治疗方式)实现了营养治疗的延续,同时也为“从医院到家庭”(hospital to home,H2H)营养管理模式的推广应用提供决策支持和科学依据[15]。

也有研究发现在适用于10岁以上人群的全营养配方食品中,添加半乳甘露聚糖、菊粉、低聚果糖、聚葡萄糖等膳食纤维[16]。其中添加菊粉最为常见,菊粉被发酵后产生的丁酸能够促进肠上皮细胞增生,维持肠黏膜的屏障作用,从而抑制肿瘤细胞的生长和诱导癌细胞凋亡,起到预防肿瘤作用。

5、国内外营养不良肿瘤患者进行营养干预的现状

营养不良通常被定义为能量摄入不足,可导致慢性病患者身体成分改变、身心功能受损以及临床结局不佳,与单纯的营养补充可以逆转的简单营养不良不同,肿瘤相关的营养不良更为复杂,伴有相关的代谢紊乱例如胰岛素抵抗、脂解、蛋白水解[17]。不同状态也会导致肿瘤的相关营养不良症状和变化如热量摄入不足、代谢紊乱、抑郁、疲劳、化疗诱导的毒性导致骨骼肌量减少和全身炎症综合征[18]。这些临床状况会增加发生并发症的风险,甚至降低对治疗的反应[19]。

目前国内主要的营养风险筛查是主观整体评价法(subjective global assessmennt,SGA)[20]、患者主观整体评价法(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)[21]、微型营养评估法(mini nutritional assessment,MNA)。营养不良通用筛查工具(malnutrition universal screening tools,MUST)逐渐用于肿瘤患者的营养风险筛查[22]。 

为了就营养不良的诊断标准建立统一的全球共识,近几年发布了全球营养不良领导倡议(Global Leadership Initiativeon Malnutrition,GLIM)标准,为临床环境中营养不良的诊断提供了一个参考标准。在回顾了现有的营养筛查和评估方法后,GLIM工作组确定了营养不良的具体表型标准(体重减轻、BMI低或肌肉质量减少)和病因学标准(减少食物摄入或炎症)2套标准,并制定了营养不良严重程度的分期,以达到提高对高危患者的早期识别和及时干预的目的[23]。

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会牵头的常见恶性肿瘤营养状况与临床结局相关性研究(INSCOC)发现,我国67%住院肿瘤患者存在中、重度营养不良。约20%的恶性肿瘤患者直接死于营养不良[24]。而肿瘤的治疗是多学科的综合治疗,根据抗肿瘤治疗手段的不同,肿瘤营养又可以分为手术患者的营养治疗、化疗患者的营养治疗和放疗患者的营养治疗等。

目前肿瘤患者营养治疗包括营养教育和人工营养治疗[25]。营养教育的方法主要有营养咨询、心理干预等,人工营养治疗根据治疗途径可分为肠内营养(enteral nutrition,EN)、肠外营养(parenteral nutrition,PN)以及联合肠内外营养即混合营养治疗等。由于肿瘤患者的特殊性,营养治疗应遵循个体化、最优原则。我国中医在防治肿瘤营养不良上具有一定独特优势,中医学认为肿瘤营养不良者以虚证为主,因毒邪入体,致气血虚亏、多脏损伤、正气耗损和脏器失司,引发营养不良[26],因此治疗重点在于和胃降逆、行气健脾和固本培元。

刘玉琴等[27]认为对营养不良肿瘤患者临床应用健脾和胃合剂,可改善患者营养状况,提高生活质量,相关症状明显缓解。然而,目前肿瘤患者的营养治疗存在一定的争议,主要体现在营养治疗的正确时机,针对肿瘤患者的营养治疗的营养成分搭配以及营养治疗对于肿瘤的切实的干预效果等。

但是,国内外专家普遍认为营养治疗对肿瘤患者的优势是无可厚非的。肿瘤治疗的医护人员应早期选择合适的营养风险筛查和营养不良评估工具,尽早对有营养风险和营养不良的患者提供及时、有效的营养治疗,这具有重要的意义及临床价值。

肠外营养又可分为全肠外营养和部分肠外营养,肠外营养多采用“全合一混合输注”模式,而肠外营养联合肠内营养治疗的方式,与对照组单纯肠外营养相比,其术后并发症发生率低,住院时间短,胃肠功能恢复早,肝肾功能影响较小,属于安全有效的营养治疗方法[28]。

肠内营养是通过胃肠道提供机体代谢所需各种营养素和能量,更符合机体生理,具有保护肠屏障功能、肝功能和免疫功能,降低应激反应、胰岛素抵抗,能促进胃肠功能恢复、蛋白质合成,减少感染和医疗费用等优势[29],YangJ等[30]在2018年招募了182例患者,并描述了在术后期间将肠内营养添加到普通饮食中的影响。

他们发现人体测量参数(上臂中部周长和三头肌皮褶厚度)、白蛋白、前白蛋白、血红蛋白和呼吸功能有显著改善;此外,经过1年的随访,发现术后并发症显著减少。所以建议肿瘤患者的消化和吸收功能良好,临床上的营养治疗应首选肠内营养,术前留置胃管,术后早期经胃管给予营养物质,可有效改善肠黏膜对营养的吸收状况,刺激肠黏膜细胞生长,降低营养不良发生率,辅助减轻病情[31]。

充足的蛋白质和能量摄入是肿瘤患者正确营养干预的首要目标。不同类型不同时期的肿瘤类型要进行个体化的营养治疗,有研究者也认为个性化的以食物为基础的营养干预计划可以使乳腺癌患者能够在他们的个人偏好、社会经济和文化背景下做出明智的健康食物选择,采用动态大量营养素膳食当量菜单法进行个性化饮食计划的新方法。

通过这种类型的干预,在抗肿瘤治疗期间,非转移性乳腺癌患者降低了体重、脂肪质量、脂肪质量指数、内脏和腹部脂肪,同时保留了骨骼肌质量[32]。个体化的营养干预和咨询,每周监测和监督,在整个放射治疗过程中,对维持肌肉质量、体重、血红蛋白和饮食摄入量超过推荐饮食摄入量的70%产生了影响,并减少了胃肠道不良反应[33]。

有相关文献也表明家庭肠外营养是肿瘤患者的一种较为有效的选择,改善了患者的生活质量,降低了患者营养不良的发生率,同时也避免了长期住院的担忧,并且节省医疗费用,显著提高了社会效益[34]。肿瘤患者营养代谢受肿瘤分泌的多种代谢因,表现为三大营养代谢异常,基础代谢率升高,胰岛素抵抗,肌肉减少症等,国外通过大量研究对肿瘤患者营养不良的代谢机制以求从肿瘤代谢的角度出发对肿瘤患者进行免疫营养治疗。

近年来,人们观察到脂质在肿瘤患者的治疗和营养治疗中也具有特殊作用。以往的研究表明,肿瘤细胞主要通过与宿主竞争有限的葡萄糖来获取自身的能量需求,而脂肪酸及其代谢物的利用率相对较低,因为缺乏脂质氧化的关键酶[35]。一般来说,脂质为健康成年人提供了20%~30%的每日总热量,而肿瘤患者的脂肪含量可增加30%~50%。高脂肪和低碳水化合物饮食可以是肿瘤患者,特别是胰岛素抵抗和体重减轻患者的合适饮食计划,因为它可以增加能量密度并降低血糖负荷[36]。

此外,脂质营养可能是改善肿瘤营养不良的一个重要因素。脂质结构的多样性使其具有许多重要的生物学功能。脂质不仅为机体代谢提供能量和必需脂肪酸,还参与重要的细胞生物学过程,如信号转导、炎症和免疫调节以及基因表达修饰。

因此,脂质在改善肿瘤患者营养不良方面起着关键作用。ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 poly unsaturated fatty acid,ω-3PUFA)是一种多不饱和脂肪酸,它和鱼油能够通过抑制肿瘤细胞的增殖及减少炎症相关癌变等发挥抗癌作用[36]。ThompsonKL等[37]还发现了使用ω-3PUFA可以改善晚期恶性肿瘤患者的食欲、能量摄入和体重。

新的研究表明,ω-3PUFA还可通过干扰炎性细胞因子的合成改善癌性厌食,刺激食欲[38]。因摄入ω-3PUFA很少引起严重的不良反应,ESPEN指南也已经建议在营养不良的肿瘤患者中补充ω-3PUFA。有证据表明,基因突变可影响肿瘤细胞代谢:PTEN、TP53、NOTCH1功能缺失突变/缺失可减弱线粒体功能、上调糖酵解、增加氧化应激或降低氧化磷酸化。

此外,PIK3和HRA的功能缺失突变/扩增增加了糖酵解与线粒体柠檬酸循环的耦合,从而产生生物合成途径的中间产物,或减少线粒体呼吸。长非编码RNA(long non coding RNA,lncRNAs)在癌细胞代谢调节中也起到了重要的作用;主要通过调节葡萄糖代谢途径中的关键酶[39]。在对肝癌的研究中,lncRNA Ftx和lncRNA SNHG3通过PPAR-γ途径干扰糖代谢重编程。

此外,它们通过促进磷酸果糖激酶和乳酸脱氢酶的表达和活性刺激糖酵解,同时削弱关键三羧酸循环酶(如异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶)的活性和表达[40]。最近证明,葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter type 1,GLUT1)在多种肿瘤中负责增加葡萄糖摄取和代谢[41],GLUT1在口腔鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和胃癌中高表达[42-44],GLUT1的高表达可能是由于致癌转录效应或选择性突变。

肌肉减少症是肿瘤患者营养不良的一种具体表现,肿瘤促进炎症的能力也受到了广泛关注,普遍被认为是肿瘤导致肌肉萎缩甚至恶液质的主要驱动因素,JohnstonAJ等[45]证明,在乳腺癌、头颈癌、肺癌、结直肠癌和胃癌中,炎症因子[白细胞介素1α(interleukin-1α,IL-1α)、IL-β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)]的表达与TWEAK的同源受体Fn14的表达呈正相关。

在携带Fn14表达肿瘤的小鼠中,针对Fn14的抗体可显著降低肿瘤引起的体重减轻和延长寿命。LiuZ等[46]、ZhangG等[47]报道,许多恶液质诱导的肿瘤细胞组成性地释放与细胞外小泡相关的热休克蛋白(heat shock protein,Hsp)70和90,肌肉分解代谢由Toll样受体4(Toll like receptor4,TLR4)激活介导,导致全身促炎症状态。抑制HSP70/90表达可消除肿瘤诱导的肌肉分解代谢。

此外,在原位胰腺癌小鼠模型中,锌转运蛋白4(zinc regulated transporter4,ZIP4)可诱导HSP70/90的分泌,从而诱导p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)导致肌肉萎缩。可通过用奥美拉唑抑制Hsp70和Hsp90的癌细胞释放来改善肿瘤恶液质。

胰腺癌细胞也可刺激基质细胞释放IL-8、IL-6和干扰素-γ诱导蛋白10(interferon γ inducible protein 10,IP-10),IL-8在体内诱导骨骼肌萎缩[48]。HoganKA等[49]报道,肺癌细胞系产生许多抑制成肌细胞分化的因子,包括胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulinlike growth factor binding protein 3,IGFBP-3)、C-X-C基序趋化因子配体1[chemokine(C-X-C motif)ligand 1,CXCL1]和趋化因子(C-C基元)配体2[chemokine(C-C motif)ligand 5,CCL5]。

在他们的细胞系实验中,差异最大、表达最高的细胞因子是CXCL1,它在荷瘤小鼠的血清和肌肉中的表达水平也升高。在体内,CXCL1损害肌肉再生。该研究表明CXCL1可能破坏肌原和免疫细胞稳态,导致肺癌患者肌肉再生能力减弱,最终出现营养不良的结果。

也有研究发现月桂酸(lauric acid,LAA)能抑制了肿瘤的生长,它与葡萄糖的结合促进了骨骼肌的完整性和功能,而不会刺激肿瘤的生长,这为肿瘤营养不良患者预防骨骼肌的萎缩提供了新策略[50]。笔者认为可以通过将营养不良相关的细胞因子抑制剂加入营养治疗可能为肿瘤患者提供新的营养治疗方案。  

生酮饮食(ketogenic-diet,KD)是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食,含有足够的蛋白质,可能通过利用肿瘤细胞重新编程的新陈代谢,抑制参与肿瘤细胞存活的多条途径为肿瘤细胞创造不利的代谢环境,使大多数肿瘤对标准治疗敏感,为癌细胞增殖创造了不利的代谢环境。

生酮饮食有望成为对肿瘤患者提供营养治疗的一种新型方式,已有大量临床前实验[51-54]及临床试验[55-56]的研究表明KD可能对不同类型的肿瘤有益,因为它与肿瘤特征,生存率和不良反应相关,但对于肿瘤恶液质风险增加的患者,KD可能是有害的,并且这些试验具有不同的方法学质量,KD作为辅助治疗的疗效还需更为精确和严谨的试验和数据验证。

免疫营养治疗也已成为肿瘤患者必不可少的治疗手段,目前应用于临床的免疫营养素主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、维生素、微量元素、益生菌和益生元等,但针对不同病种如何选择最适宜的免疫营养制剂、免疫营养素对于肿瘤化疗效果的研究缺少更有力的临床证据、免疫营养在肿瘤辅助治疗中的价值尚需进一步全面研究和评价[57]。

6、发展趋势和展望

肿瘤患者是一个庞大而复杂的人群,不同的肿瘤营养不良发生机制、发生率、严重程度和特点均不相同,其营养治疗也具有肿瘤异质性、治疗手段异质性等,没有一个单一的营养治疗路径或指南能够将全部内容进行囊括,KlekS等[58]的随机对照研究也表示肿瘤患者,特别是荷瘤患者需要肿瘤特异性特医食品。

理想的肿瘤特异性特医食品除为宿主提供能量及营养素外,还应该纠正或干扰肿瘤代谢、抑制肿瘤生长,发挥营养代谢调节治疗作用[59]。因此,需要精细化制订基于不同肿瘤部位的肿瘤相关全营养配方食品,以便于开展精细化、个体化的肿瘤特医食品的配制,进行精准营养治疗,这将对我国肿瘤患者的营养治疗甚至治疗具有跨时代的意义,而肿瘤营养代谢调节治疗也将会成为肿瘤治疗的利器,同时也将成为肿瘤相关的特医食品开发研究的热点与方向。

作者：刘海涛,岳利多,李 明,范理宏(同济大学医学院附属第十人民医院

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