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高血压与肠道微生物:你是我的小确幸

作者:冬泽特医 发布时间:2018-07-22 14:49:36 浏览次数:858

当生命离开母体,张口呼吸了这世界的第一口空气的时候,我们就不再是一个纯粹的人,某种生命体已经悄然占据了我们身体,在各个管腔中找到了各自最合适的温床。我们的饮食喜好,我们的情感波动,乃至于我们的生老病死,从此都与它们一生相系。


我们每天排出的粪便中,干重量的50%以上就是它们。


它们,就是这个星球上最古老的原住民,在人类出现之前就无处不在的——微-生-物。


2007年底,美国国立卫生研究院(NIH)投入1.15亿美元,正式启动“人类微生物组计划”,此后各国也纷纷设立专项计划,引爆研究热,各种疾病一拥而上,和肠道微生物很快都有了说不清、理还乱的纠葛。

高血压和肠道微生物之间的微妙关系,也始终被津津热道。

血压一高,肠道微生物们都不好了

厚壁菌门(Firmicutes)及拟杆菌门(Bacteroidetes)是人类肠道内的优势有益菌,两者的比例F / B可作为评估病理状态的生物标志物。著名菌群研究专家杰弗里·戈登(Jeffrey I. Gordon)与同事招募了12个肥胖者,与苗条者比较,其厚壁菌门细菌较多但拟杆菌门细菌非常少,F / B 高。这些志愿者在随机选择两种低卡路里食谱:要么限制脂肪(FAT-R),要么限制碳水化合物(CARB-R)之后,厚壁菌门减少拟杆菌门增加,这个比例又神奇地降低了


植物中的纤维素和半纤维素类多糖是无法消化的,而肠道菌群中的拟杆菌等细菌则具有一系列多糖消化的酶,来分解这些多糖,从而为人类提供能量。厚壁菌门这种“肥胖细菌”能从食物吸收了过多的卡路里,沉积成为多余的脂肪导致肥胖。


显然,对健康而言,我们需要的是更低的厚壁菌门、更高的拟杆菌门。


既然SHR也有F / B 的增高,生活中肥胖人群往往血压也偏高,那能减肥的卡路里饮食,也许有一方面就是通过调整肠道微生物尤其是降低F/B,最终也起到了降低血压的效果。但肠道微生物又是如何参与其中,尚无定论。



2015年,Hypertension 杂志上刊登了 Tao Yang 等的文章,实验发现,自发性高血压大鼠(血压 148±10mm Hg)的血压水平的确和肠道菌群改变相关。相对于WK 大鼠(血压 108±2 mm Hg),SHR不仅肠道微生物丰富度、均匀度、多样性和每毫升的 DNA 含量都大大减少,同时变异程度也大大超过 WK 大鼠。F / B 值则高出 WK 大鼠 5 倍左右之多。


另外,还发现放线菌明显减少,产生丁酸盐的粪球菌属和假丁酸弧菌属显著减少,分泌乳酸的链球菌和乳杆菌显著增加。


要说放线菌,那是大名鼎鼎,它是在人类的文明史上留下过并继续书写浓墨重彩的自然界种属。它与人类的生产和生活关系极为密切,广泛应用的抗生素约一大半由各种放线菌产生。一些放线菌还能产生各种酶制剂、维生素B12和有机酸等。此外,放线菌还可以解毒,分解芳香化合物、石蜡、橡胶、纤维素、木质和一些氰等毒性强的化合物。


或许我们由此可以得到结论,放线菌以及其它菌属的变化,也改变了高血压患者的某些体质。

在治疗环节,发现使用米诺环素能够降低 Angiotensin II高血压大鼠的血压,肠道微生物多样性增加。Angiotensin II灌注后的大鼠肠道菌群数量减少,但是未达到统计学意义。米诺环素治疗组F / B 值显著降低,肠道产乳酸和产丁酸盐的微生物增加,朝着好转方向发展。但粪便菌群的变异程度大。


在高血压人群中的研究结果,细菌丰度、变异等和大鼠实验相似。


米诺环素是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。它能与tRNA结合,从而达到抑菌的效果。米诺环素也表现出了很多有益作用:抑制促炎因子的表达,促进修复损伤的上皮细胞,促进 SCFAs(短链脂肪酸)的形成,维持肠道菌群平衡等。通过多种途径间接起到抗高血压。


SCFAs(短链脂肪酸)包括甲酸,乙酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸,被迅速吸收后,既储存了能量又降低了渗透压,并且短链脂肪酸对于维持大肠的正常功能和结肠上皮细胞的形态和功能具有重要作用。短链脂肪酸还可促进钠的吸收,丁酸在这方面的作用比乙酸和丙酸更强并且丁酸可增加乳酸杆菌的产量而减少大肠杆菌的数量。


研究发现令人在振奋,高血压和肠道微生物关系从多角度被证实!但是研究也存在一定的局限性,比如:研究样本小,WK 大鼠和 SHR 大鼠的自身差异,可能有比大鼠更好的高血压模型。未测量血清中丁酸盐和乳酸的含量,也让本试验美中不足。


能预测,可诊断


2017年,中国医学科学院阜外医院高血压中心的蔡军团队将高血压和肠道微生物的研究又推向了一次高潮。他们对41例健康对照组,56例高血压前期患者,99例原发性高血压患者进行了全面的宏基因组和代谢组学分析,并将患者的粪便微生物移植到无菌小鼠体内来进一步观察肠道菌群的影响。


研究结果显示,与健康对照组相比,高血压患者肠道微生物基因数量比对照组低,微生物丰富度和多样性显著降低,高血压组具有更多比例的Prevotella肠型。而对高血压前期的分析发现,Prevotella和Klebsiella菌显著增多,已经开始表现出与高血压组类似的微生物组特征。这或许可以作为高血压风险的预测。


Prevotella是一种来源于口腔和阴道的条件致病菌,可能导致牙周疾病和风湿性关节炎。而Klebsiella可引发多种感染性疾病。相反地,一些有益菌如Faecalibacterium, Roseburia, Oscillibacter等富集在健康人群,在高血压前期和高血压组中明显降低。Faecalibacterium在结肠炎、肥胖和哮喘病人中也呈降低趋势。Faecalibacterium, Roseburia有助于产生抗炎物质丁酸。这些结果表明一些致病菌的过度增长,协同有益菌的缺乏可能共同参与高血压疾病过程。


那么问题来了,是否通过肠道菌群可以诊断高血压?


蔡军团队构建了基于微生物群和代谢物的疾病分类器数据模型,结合人工智能进行分析,结果发现这个模型可以从对照中准确地区分高血压前期和高血压个体


接下来,团队尝试分析肠道菌群与高血压的因果关系。研究人员通过分离高血压患者肠道菌群,然后把它们喂给无菌小鼠,同时,对照组给予健康人粪菌。9周以后,吃进了高血压人粪菌的小鼠血压确实比对照组明显升高!


实锤了,是菌群失调导致了高血压。


但引起菌群失调的原因,依然很复杂,饮食是重要一环,包括之前低卡路里饮食的研究,以及下面高盐饮食的研究。



MIT团队与德国研究人员在《Nature》上发表合作研究,发现高盐饮食后,小鼠的鼠乳酸杆菌减少,Th-17促炎性免疫细胞数量增加,血压升高。当出现高血压症状的小鼠服用含有鼠乳杆菌的益生菌之后,Th-17细胞数量下降,高血压症状也随之缓解。


12位健康人类每天饮食摄入6克氯化钠,持续两周,肠道乳酸菌数量下降,Th-17数量上升。当然不出意外的是,血压也高了。如果在采用高盐饮食之前,受测者服用益生菌,他们的乳酸菌数量和血压就会保持正常。


Muller的实验室先前就已发现,盐能够使免疫细胞Th-17的数量增加,这种细胞会促进炎症并导致高血压。过量的盐会导致类似多发性硬化的自免疫疾病。


Alm实验室发现,促炎细胞如Th-17和抗炎细胞之间的平衡受到肠道微生物组成的影响。益生菌可以使这种平衡有利于抗炎细胞。


但是目前尚不清楚Th-17与高血压相关的准确机制,这是Alm他们下一步的研究方向。


采用益生菌疗法是可以逆转这些负面影响。不过,只可以江湖救急,但不能因此放飞重口味的灵魂。


肠道微生物与动脉硬化


动脉硬化无疑会增加高血压的风险。


来自伦敦国王学院的研究人员确认,在女性中,肠道微生物多样性与脉搏波速度(PWV)有明显的负相关关系。肠道微生物多样性越低,动脉僵硬程度越高。瘤胃球菌科、理研菌科、梭菌科、Barnesiellaceae(科)、Odoribacter(属)以及属于放线菌门的产气柯林斯菌(Collinsellaaerofacien)它们的丰度与PWV呈负相关关系。PWV是目前评估动脉硬化程度的“金标准”,与动脉僵硬程度呈正相关,速度越快,僵硬程度越高,弹性越差。


近期一项研究发现,有些没有传统心血管风险因素的人动脉粥样斑块的水平也很高,他们与其他健康人相比,肠道中代谢产物氧化三甲胺(TMAO)的水平明显更高,但是这种差异与疾病或饮食关系都不大,唯一明显不同的就是肠道微生物的组成


TMAO会抑制血液中胆固醇的降解,胆固醇堆积在血管壁上,粥样斑块慢慢形成,血管壁也变厚变硬了。在2015年克利夫兰诊所在《cell》上发文,给小鼠喂食苯甲酸二甲基氨基乙酯可以减少TMAO的产生,就算天天高脂饮食,小鼠出现斑块的风险也大大降低



很可能TMAO的变化,就来自于肠道微生物的组成变化。那么,补充动脉硬化患者体内不足的益生菌,或许就能控制血脂斑块。


关于炎症与高血压的关系,也被纳入研究范围。去年,抗炎药物卡纳单抗的临床试验发现它可以将心血管疾病的发病风险降低15%。不过,肠道微生物对动脉硬化的影响是否是通过炎症介导的还需要更多的研究。


最后,研究人员量化计算了在动脉硬化中,肠道微生物因素做出了多少“贡献”。他们得到的结果是8.3%,而胰岛素抵抗+内脏脂肪两个因素才“贡献”了1.8%。


该不该重视肠道微生物,你自己看吧。


动物和人体实验,都发现了服用益生菌能缓解高血压。


通过益生菌、饮食或药物来改善菌群可以降低心脑血管疾病风险,比如说多摄入富含膳食纤维的饮食,这是目前已知的可以提高肠道中微生物多样和有益菌丰度的一个方法。


一些临床证据和动物实验结果表明,益生菌和抗生素可能具备调节血压的潜能。在一项meta分析中,研究者发现食用益生菌能够使患者收缩压和舒张压分别下降约3.5和2.4mm Hg。长期给予乳酸菌也能显著降低自发性高血压大鼠的血压,缓解血管功能障碍。一例高血压患者使用抗生素后,在未服用抗高血压药物的情况下,血压持续2周维持在较低水平。

(冬泽力益生菌,平衡肠微功能,喝出健康年轻态)


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