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炎症性肠病的发病机制

作者:冬泽特医 发布时间:2020-05-22 10:18:00 浏览次数:5078

克罗恩病(CD)溃疡性结肠炎(UC为代表的炎症性肠病(IBD),是一种引起胃肠道炎症的慢性疾病,其本质,是一种免疫异常所导致的肠道炎症疾病。如果要治疗IBD,首先需要清楚地了解肠道炎症是如何发生的,然后才能针对炎症发生各个关键点,给予相对应的治疗。

人体正常的免疫反应,保护着我们的健康,总体来说包括以下的几个关键阶段:异物识别→激活免疫反应→招募淋巴细胞聚集→清除/消灭异物→炎症消退。IBD 的特点是在胃肠道表现出异常的免疫反应。

在本文中,我们将一起从免疫学的角度,梳理遗传、环境、肠道屏障和免疫系统异常导致IBD的发病机制。

世界各地特定人群的IBD患病率增加表明,遗传因素在IBD发展中扮演重要角色新的流行病学趋势也表明,环境因素在CD和UC的发病机制中起着关键作用。这种变化可能是发展中国家工业化发展带来的结果。大多数环境诱因,可通过对人体微生物组的影响来介导IBD发病机制。然而,微生物组改变如果会导致异常和持续的炎症,其中重要的一环是肠腔和黏膜屏障的完整性的破坏。最后,由于免疫系统的异常激活,导致在临床实践中看到的疾病表现。

免疫系统的异常激活,取决于肠黏膜中存在的效应细胞和调节细胞之间的平衡被打破。有证据显示,IBD患者群体中免疫系统的平衡是失调的。

总结一下,环境影响人体微生物组的变化,与基因遗传易感性发生相互作用,由于肠黏膜屏障的破坏最终导致了不恰当的免疫激活。于是在IBD患者中观察到了临床和内镜下的炎性病变。

一、 遗传因素:个体易感性

很早之前已经观察到,IBD存在家族聚集的现象,但CD中的可遗传性似乎比UC更强。数据显示CD患者中同卵双胞胎的患病一致率为30%至58%,而UC患者中仅为为10%至15%。此外,数据显示IBD患者一级亲属的疾病发展相对风险,比普通人群高5倍。

二、 环境因素:微生物的作用吸烟是IBD患者中研究最多的因素之一。临床上已发现吸烟对CD患者有害,但对UC患者有潜在的保护作用。有不同的科学假说解释上述发现,包括自噬的损伤,吸烟对免疫细胞和产生粘液细胞的直接毒性,以及诱导人体微生物组的变化。饮食:富含饱和脂肪酸和加工肉类的饮食,会增加IBD的风险。相反,已发现高纤维饮食可使CD的风险降低40%。结肠细菌将膳食纤维代谢成具有抗炎特性的短链脂肪酸,可以解释这种保护作用。

三、药物:使用药物(尤其是抗生素)也与IBD的风险增加有关。这种关联通常是由于在生命早期阶段使用抗生素后导致肠道微生物组的变化,而这一阶段微生物在塑造免疫细胞发育中起着关键作用。除了抗生素之外,非甾体类抗炎药、抗癫痫药和他汀类药物,使CD和UC风险增加2倍。

三、 肠道屏障:黏膜上皮和固有免疫
肠黏膜与肠腔内容物存在功能的平衡,这种平衡的紊乱可导致IBD等疾病。肠屏障由肠上皮细胞(IEC)和固有免疫细胞组成,在腔内容物和黏膜之间保持这种平衡。除了在肠腔腔和黏膜之间物理屏障之外,肠上皮细胞构成的屏障,实际上由不同类型的细胞组成,通过不同的机制维持肠腔黏膜屏障的平衡。这些细胞包括肠上皮细胞、杯状细胞、神经内分泌细胞、潘氏细胞(Paneth cells)和M细胞(见下图)。

杯状细胞可以产生覆盖肠上皮的粘液基质,这对黏膜防御和屏障修复都是必需的。Muc2(粘蛋白2)的遗传缺陷,会导致杯状细胞分泌的粘蛋白受损,在小鼠模型观察到会导致自发性结肠炎。另一种杯状细胞产生的特异性蛋白:抵抗素样分子β(RELMβ),会直接影响Th2细胞免疫,并可将肠腔抗原传递给树突细胞,从而调节免疫系统。研究显示干扰RELMβ基因表达,可以降低小鼠模型中结肠炎的严重程度。肠上皮杯状细胞似乎具有保护个体降低结肠炎症的作用,而潘氏细胞(Paneth cell)的生物学缺陷,则与CD风险增加有关。Paneth细胞位于小肠隐窝的基部,在维持隐窝稳态、肠干细胞功能,同时分泌抗菌效应物制以控制微生物群和黏膜之间的平衡。IBD的几个关键遗传风险因素,均与Paneth细胞功能受损相关并导致结肠炎,最明显的是NOD2基因和自噬。NOD2蛋白是由Paneth细胞、树突细胞、巨噬细胞和吸收性肠上皮细胞表达。NOD2基因变异会降低Paneth细胞分泌的α-防御素水平,从而影响抗微生物的功能。

除了NOD2之外,研究还发现CD患者的ATG16L1基因变异,会使Paneth细胞的自噬功能受损。自噬是细胞内的“自我同化”的过程,涉及细胞溶质内容物和细胞器的降解和再循环,以及抗感染和去除细胞内微生物的过程。通过研究ATG16L1基因和NOD2基因突变的小鼠和患者,同时发现了Paneth细胞的分泌功能异常和抗菌自噬功能缺陷。此外,在肠黏膜树突细胞中,这些基因中的缺陷也会导致将外源抗原呈递给T细胞的能力受损。树突状细胞、巨噬细胞、固有淋巴细胞和中性粒细胞,是肠上皮细胞物理屏障的补充,是人体肠黏膜固有免疫系统的第一道防线。

在健康的人肠道中,以CD14表达阴性的肠巨噬细胞,以低反应性状态存在,对于微生物或宿主细胞因子的免疫应答,表现出较弱的增殖和趋化活性,同时保留吞噬和杀菌功能。此外,这类巨噬细胞还具有产生抗炎细胞因子的能力,这种抗炎细胞因子会促进调节性T细胞分化并,并抑制Th1细胞和Th17细胞的免疫应答。已发现部分CD患者具有固有免疫应答缺陷,例如巨噬细胞活性和中性粒细胞募集受损,会使肠道微生物更容易通过黏膜。另一方面,这类CD患者还存在另一种特殊的炎性巨噬细胞群,会产生大量促炎细胞因子,例如TNFα和IL-6。与吞噬性的巨噬细胞相反,树突细胞构成了监测环境的免疫信号,以启动适当的获得性免疫反应网络。树突状细胞对微生物抗原的获取,是由CX3CR1基因依赖性的生物学机制介导的,该机制允许树突状细胞直接与微生物接触。CX3CR1的基因缺失,会导致肠黏膜固有层巨噬细胞数量减少和易位,增加细菌对肠系膜淋巴结的影响。目前的研究已发现,树突状细胞在IBD患者的黏膜中积聚。如果阻断树突状细胞和效应T细胞群之间的CD40 / CD40L相互作用,则会阻止T细胞介导的结肠炎。

四、获得性免疫应答:效应T细胞和调节T细胞
在遇到通过肠黏膜屏障进入的抗原和微生物产物后,树突状细胞和其他抗原呈递细胞(APC)会启动一系列促炎和抗炎信号,激活局部和循环淋巴细胞的不同亚群,迁移到炎症的效应部位。淋巴细胞向发炎肠段的迁移过程,是通过位于淋巴细胞表面的整合素分子,与血管内皮细胞表面表达的细胞粘附分子的相互作用。这些血管内皮细胞在感知到肠黏膜中炎症信号后,本身也可以产生趋化因子,将淋巴细胞吸引到发生炎症的部位。整合素αLβ2、α4β1、α4β7和αEβ7是循环淋巴细胞表面表达的异二聚体受体,能够与不同的粘附分子相互作用,将特异性淋巴细胞运输至肠道。
目前在临床实践中已经有多种药物,靶向结合上述整合素分子,以阻止淋巴细胞向肠道迁移,并控制IBD患者的炎症。


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